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周德敏團隊在可調控、通用型CAR-T幹預自身免疫疾病和腫瘤的研究方麵取得進展

近日,我院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室、分子與細胞藥理學係周德敏課題組分別在學術期刊《Annals of the Rheumatic Diseases》、《Cell Chemical Biology》發表了題為“In vitro elimination of autoreactive B cells from rheumatoid arthritis patients by universal chimeric antigen receptor T cells” (多肽鏈介導通用型CAR-T對自身免疫性疾病患者體外B細胞的殺傷), “Photoswitchable CAR-T Cell Function In Vitro and In Vivo via a Cleavable Mediator”(光可斷裂連接臂介導通用型CAR-T對腫瘤的殺傷)的研究工作。

可調控、通用型CAR-T設計原理圖及其幹預自身免疫疾病和腫瘤結果

嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)作為免疫治療的重要手段已經在臨床應用中使用,但是其製備過程複雜、門檻高以及體內持續激活致細胞因子風暴等因素限製了其廣泛應用,如何構建通用型並可調控的CAR-T技術是當前免疫治療的重要研究方向。

以上述臨床科學問題為導向,周德敏課題組聯合協和醫院張烜團隊首先構建了識別FITC分子的惰性CAR-T細胞,證明含FITC和特異性抗原肽的雙功能連接臂可以高效聚合CAR-T細胞與分泌特異性抗體的B細胞。隨後基於雜交瘤細胞模型,驗證了此類連接臂介導CAR-T特異性殺滅分泌不同抗體的雜交瘤B細胞,呈現出連接臂劑量依賴效應;進而通過膠原誘導關節炎的小鼠模型和半體外實驗,證明此技術可應用於分泌特異性抗體的免疫細胞群,有效減少分泌抗體的細胞數量。為了探索此方案的臨床轉化潛能,他們從多位類風濕關節炎患者體內分離出B細胞群,並根據患者的自身抗體類型,將通用型CAR-T細胞結合抗原表位肽,定製化殺滅分泌特異性抗體的不同自身反應性B細胞,實現了CAR-T對自身免疫性疾病治療的概念驗證。自身免疫性疾病是繼腫瘤和心血管疾病後第三大類影響人類健康的重大疾病,其複雜性和個體差異性使通用型CAR-T具有重要的臨床轉化意義,特別是隨著特定免疫病中自身抗體類型及其抗原表位的不斷確證,該研究為CAR-T技術治療係統性自身免疫病提供了重要借鑒。

為了進一步提高CAR-T細胞的可控性,避免持續激活導致細胞因子風暴的可能性,他們利用光控斷裂的化學反應,在雙功能連接臂中引入一個光可斷裂基團,構建可識別此連接臂的CAR-T細胞。研究結果表明,此CAR-T細胞的激活嚴格依賴於連接臂,並呈劑量依賴效應殺傷腫瘤細胞;借由連接臂的光照斷裂,CAR-T細胞的殺傷腫瘤活性可以在任意時間精確關閉,而不依賴於連接臂分子的代謝速率,實現了通用型CAR-T細胞的-型調控模式。研究還進一步證實關閉後CAR-T細胞的再激活可通過補充連接臂分子有效完成,從而實現CAR-T細胞從激活-關閉-到再激活的可循環式調控,不影響CAR-T細胞對腫瘤整體的治療效果。這種基於斷鍵化學反應的調控模式,從概念上拓展了現有CAR-T細胞技術的可控性,為進一步安全有效的CAR-T細胞應用提供了新的技術儲備。

周德敏課題組博士生張博(2016年畢業,現協和醫院工作)和王妍(2020年畢業,現朝陽醫院工作)為論文的共同第一作者,周德敏和張烜教授為共同通訊作者。兩項研究成果得到基金委、科技部和創新藥物專項多個基金的支持。

原文鏈接:  

http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-217844

https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2020.10.004 

 

通訊作者簡介:

 

周德敏,宝马娱乐_亚博ag信誉好教授、教育部長江學者、科技部973首席科學家、全國生物候選藥物牽頭科學家、“萬人計劃”科技創新領軍人才、國務院政府特殊津貼獲得者、宝马娱乐_亚博ag信誉好院長、天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室主任。主要從事藥物研發過程中新技術新方法的研究,方向包括新型抗病毒小分子、蛋白質生物大分子藥物、藥物靶點/生物標誌物發現與確證等。牽頭國家973、創新藥物專項、基金委重大和國際合作基金等七項;在Science、PNAS、Chem Rev、JACS、JMC、NAR等雜誌發表論文80餘篇,研究的多個候選藥獲企業支持進入開發階段;全國首屆優秀博士論文獲得者;擔任Mol Pharm副主編、藥學權威雜誌J Med Chem和Eur J Med Chem編委、J Chin Pharm Sci《中國藥學》(英文版)的執行主編。 

張烜,主任醫師,教授,博士生/後導師。北京協和醫院風濕免疫科常務副主任,中國醫學科學院臨床免疫中心主任。國家傑出青年基金獲得者,中組部萬人計劃首批入選者,衛生部有突出貢獻中青年專家,享受國務院政府特殊津貼。牽頭主持國家十三五精準醫學自身免疫病重大專項、國家自然科學基金重點項目等20餘項科研基金,對風濕免疫病的臨床診治和發病機製進行廣泛深入的研究。

宝马娱乐_亚博ag信誉好天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室、分子與細胞藥理學係

周德敏課題組  供稿